Bree Osbourne (Felicity Huffman) é uma orgulhosa transexual de Los Angeles, que economiza o quanto pode para fazer a última operação que a transformará definitivamente numa mulher. Um dia ela recebe um telefonema de Toby (Kevin Zegers), um jovem preso em Nova York que está à procura do pai. Bree se dá conta de que ele deve ter sido fruto de um relacionamento seu, quando ainda era homem. Ela, então, vai até Nova York e o tira da prisão. Toby, a princípio, imagina que ela seja uma missionária cristã tentando convertê-lo. Bree não desfaz o mal-entendido, mas o convence a acompanhá-la de volta para Los Angeles.A idéia do roteiro de Transamerica surgiu após uma conversa entre o diretor e roteirista Duncan Tucker e a atriz transexual Katherine Connella. Enquanto conversavam sobre a percepção feminina e masculina, Connella surpreendeu Tucker ao lhe contar que havia nascido como homem. Os dois já haviam dividido a mesma casa por 4 meses, sem que o diretor desconfiasse que ela fosse transexual.
